Uso terapeutico approvato
Glucophage (metformina) è indicato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 come monoterapia o in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti o insulina. È approvato per l’uso in pazienti adulti e in molte giurisdizioni anche nei bambini a partire da 10 anni per la formulazione a rilascio immediato. Alcuni enti regolatori includono l’impiego in soggetti con insulino-resistenza e in programmi di gestione del peso nei pazienti con diabete di tipo 2 come parte di una strategia terapeutica multimodale.
Meccanismo d’azione principale
La metformina agisce primariamente riducendo la gluconeogenesi epatica attraverso l’attivazione dell’AMP chinasi (AMPK) e la modulazione della funzione mitocondriale. Migliora la sensibilità insulinica periferica aumentando l’utilizzo del glucosio nei tessuti muscolari e adiposi. Riduce inoltre l’assorbimento intestinale del glucosio, contribuendo al controllo glicemico senza causare aumenti diretti della secrezione insulinica.
Dosaggio raccomandato adulto
Per la formulazione a rilascio immediato la dose iniziale tipica è 500 mg due volte al giorno o 850 mg una volta al giorno, con incrementi settimanali fino al controllo glicemico desiderato; la dose massima giornaliera comunemente riportata è fino a 2.550 mg in alcune preparazioni immediate. Per la formulazione a rilascio prolungato si inizia solitamente con 500–1.000 mg una volta al giorno e si titola fino a un massimo di 2.000 mg/die secondo la formulazione commerciale. Le modifiche di dose devono considerare la tollerabilità gastrointestinale e la funzione renale del paziente.
Modalità di somministrazione
La compressa immediata si assume preferibilmente durante o dopo i pasti per ridurre gli effetti gastrointestinali, mentre la formulazione a rilascio prolungato va deglutita intera ed evitata la frantumazione o la masticazione. L’assunzione con il pasto principale può diminuire la velocità di assorbimento senza comprometterne l’efficacia glicemica. In pazienti con difficoltà di deglutizione è preferibile valutare alternative farmaceutiche o formulazioni specifiche piuttosto che modificare il dosaggio delle preparazioni a rilascio controllato.
Aggiustamenti renali necessari
La principale via di eliminazione della metformina è renale per secrezione tubulare ed è necessario adattare il trattamento in presenza di riduzione della funzione renale. La metformina è controindicata nei pazienti con clearance renale severe; per valori di eGFR ridotti tra limiti moderati è indicata una rivalutazione clinica e una possibile riduzione della dose con monitoraggi più frequenti. La frequenza di controllo della funzione renale deve aumentare quando l’eGFR scende al di sotto di intervalli specifici e prima di procedere con incrementi posologici.
Interazioni farmacologiche cliniche
La concentrazione plasmatica della metformina può aumentare in presenza di farmaci che riducono la secrezione tubulare renale tramite trasportatori cationici (ad es. cimetidina), aumentando il rischio di effetti avversi. Farmaci che alterano la perfusione renale o la funzione renale (come alcuni diuretici o antiinfiammatori non steroidei) possono modificare l’eliminazione della metformina e richiedere aggiustamento posologico. L’uso concomitante con agenti ipoglicemizzanti insulinotropi incrementa il rischio di ipoglicemia e può richiedere riduzioni delle dosi degli altri farmaci.
Effetti indesiderati comuni
Gli effetti collaterali più frequenti sono di natura gastrointestinale: diarrea, nausea, vomito, dolore addominale e riduzione dell’appetito. Tali disturbi tendono a insorgere nelle prime settimane di trattamento e possono diminuire con la titolazione graduale della dose o con il passaggio a formulazione a rilascio prolungato. Alcuni pazienti riferiscono un sapore metallico o alterazioni della percezione gustativa durante la terapia.
Reazioni avverse rare
Complicanze meno frequenti includono alterazioni ematiche rare e reazioni cutanee di ipersensibilità documentate in singoli casi. Alterazioni della funzione epatica sono state riportate episodicamente e richiedono valutazione laboratoristica se sospettate. Eventi avversi neurologici cronici correlati a carenza di vitamina B12 possono manifestarsi a distanza di anni dal trattamento e necessitano di indagini diagnostiche specifiche.
Monitoraggio laboratoristico consigliato
Prima dell’inizio della terapia è necessario ottenere valori di eGFR e glicemia di base, con ripetizione dell’eGFR entro 1–3 mesi dall’inizio e poi con periodicità almeno annuale in condizioni stabili. L’emoglobina glicata (HbA1c) deve essere valutata ogni 3 mesi fino a raggiungimento del target terapeutico, quindi ogni 6 mesi se stabile. Il dosaggio della vitamina B12 è indicato in presenza di sintomi neurologici o anemia, e può essere programmato come parte del controllo di follow-up a cadenza annuale nei trattamenti prolungati.
Sovradosaggio e trattamento
Il sovradosaggio può presentare sintomi gastrointestinali acuti e, nelle forme più gravi, acidosi lattica. La metformina è dializzabile per la sua limitata distribuzione tissutale e l’emodialisi è il trattamento di scelta nelle situazioni di acidosi grave o insufficienza renale associata. In caso di esposizione elevata è necessario il monitoraggio dei parametri ematochimici, in particolare pH, lattato e funzione renale, per guidare l’intervento terapeutico.
Gravidanza e allattamento
La metformina attraversa la barriera placentare; gli studi clinici e osservazionali non hanno mostrato segnali netti di teratogenicità ma il suo uso in gravidanza viene valutato caso per caso in base al profilo metabolico materno. È utilizzata in alcune strategie terapeutiche per il diabete gestazionale e per l’ovaio policistico quando indicato da specialisti. La metformina è escretata nel latte materno in basse concentrazioni; i dati disponibili non segnalano effetti avversi clinicamente rilevanti nel lattante, ma il monitoraggio pediatrico rimane prudente.
Conservazione e formulazioni
Glucophage è commercializzato in compresse a rilascio immediato e a rilascio prolungato, con dosaggi comuni da 500 mg, 850 mg e 1.000 mg; sono presenti formulazioni scorporabili o compresse segnate a seconda del produttore. Le compresse a rilascio prolungato non devono essere frantumate per non alterare il profilo di rilascio; le formulazioni devono essere conservate a temperatura ambiente, al riparo dall’umidità e dalla luce diretta secondo le indicazioni del produttore. Verificare sempre l’etichetta per le istruzioni specifiche del prodotto in uso.
Consigli per pazienti anziani
Nei pazienti anziani la clearance renale frequentemente ridotta comporta un aumento dell’esposizione alla metformina; per questo motivo la titolazione deve essere più prudente con controlli renali più ravvicinati. La presenza di comorbilità multiple e di polifarmacoterapia aumenta il rischio di interazioni e di eventi avversi, richiedendo rivalutazioni periodiche dell’opportunità terapeutica. Nei soggetti fragili si valuta l’adozione di obiettivi glicemici meno stringenti e la possibile riduzione posologica.
Consigli preoperatori anestesia
Per procedure maggiori con anestesia generale o per interventi che possono compromettere l’assunzione orale o la funzione renale è prassi sospendere la metformina al momento dell’intervento e riprenderla solo quando la situazione emodinamica e la funzione renale sono stabilizzate. In presenza di esami di imaging con mezzo di contrasto iodato è indicata la sospensione temporanea della terapia e la verifica della funzione renale dopo 48 ore prima di riprendere il farmaco. La tempistica di sospensione e ripresa deve essere pianificata in collaborazione con il team anestesiologico e chirurgico.
Indicazioni off-label note
La metformina è impiegata off-label in sindrome dell’ovaio policistico per migliorare l’insulino-resistenza e favorire il recupero dell’ovulazione in alcuni piani terapeutici. Viene talvolta utilizzata per ridurre il rischio di sviluppo del diabete in pazienti con prediabete selezionati, specialmente in presenza di obesità grave o progressione rapida del dismetabolismo. L’utilizzo off-label richiede documentazione clinica e monitoraggio specifico dell’efficacia e della tollerabilità.
Formato titolazioni disponibili
Esempi di schemi di titolazione prevedono per la formulazione immediata l’introduzione con 500 mg due volte al giorno per una settimana e successivi incrementi di 500 mg settimanali fino alla dose efficace, mentre per la formulazione a rilascio prolungato si può iniziare con 500 mg una volta al giorno e aumentare di 500 mg ogni 1–2 settimane. L’adattamento posologico deve tenere conto degli effetti gastrointestinali e dei valori di laboratorio; l’obiettivo è raggiungere la minima dose efficace per il controllo glicemico con la maggiore tollerabilità possibile.