Indicazioni terapeutiche principali

Modafinil (nome commerciale Provigil) è indicato per il trattamento dell’eccessiva sonnolenza diurna associata alla narcolessia. È inoltre approvato per la sonnolenza e la ridotta vigilanza nei pazienti con disturbo del lavoro a turni e per l’eccessiva sonnolenza residua nei pazienti con apnea ostruttiva del sonno quando la causa è stata trattata senza risoluzione completa dei sintomi. Studi clinici hanno documentato miglioramenti nella latenza di addormentamento e nella vigilanza sostenuta nei gruppi trattati rispetto al placebo.

Meccanismo d’azione centrale

Il meccanismo d’azione del modafinil non è completamente definito, ma include inibizione del trasportatore della dopamina (DAT) e aumento dei livelli extracellulari di dopamina. Influenza inoltre sistemi monoaminergici e peptidergici coinvolti nella regolazione del sonno, con modulazione dell’ipocretina/orexina, dell’istamina e del sistema glutammatergico, e riduzione dell’attività GABAergica. Questi effetti combinati spiegano l’azione promotrice della veglia osservata nei modelli sperimentali e clinici.

Caratteristiche farmacocinetiche principali

Modafinil viene assorbito per via orale con Tmax mediamente tra 2 e 4 ore; l’assorbimento può essere rallentato dal cibo senza modificare l’entità complessiva. La semivita plasmatica è approssimativamente di 12–15 ore negli adulti con funzione epatica normale. Il farmaco subisce metabolizzazione epatica, prevalentemente ad acido modafinil inattivo e metaboliti solfone, ed è eliminato principalmente per via renale sotto forma di metaboliti. Il legame proteico plasmatica si aggira attorno al 60%.

Dosaggio raccomandato adulto

Per narcolessia e eccessiva sonnolenza correlata all’apnea ostruttiva del sonno il dosaggio usuale è di 200 mg al mattino. In alcuni pazienti è stato utilizzato un incremento fino a 400 mg/die come dose massima giornaliera, con valutazione clinica della risposta. Per il disturbo da lavoro a turni la somministrazione tipica è di 200 mg circa un’ora prima dell’inizio del turno di lavoro notturno. Non esistono raccomandazioni univoche per età pediatrica estese a tutte le fasce; l’uso pediatrico è limitato a indicazioni specifiche e studi dedicati.

Aggiustamento funzione epatica

Nei soggetti con compromissione epatica la clearance del modafinil è ridotta e la semivita può risultare prolungata. In contesti di insufficienza epatica grave è stato documentato un aumento dei livelli plasmatici; pertanto nelle schede tecniche è prevista la riduzione della dose rispetto a quella standard. La metabolizzazione residua può comunque variare in base alla gravità della disfunzione epatica e alla presenza di altri farmaci metabolizzati dagli stessi isoenzimi.

Interazioni farmacologiche note

Modafinil agisce come induttore di CYP3A4 e come inibitore di CYP2C19; questa doppia azione determina variazioni nei livelli plasmatici di numerosi farmaci. Tra le classi potenzialmente interessate figurano anticoncezionali orali, anticoagulanti orali, antiepilettici e benzodiazepine. L’induzione enzimatica può ridurre l’efficacia di farmaci metabolizzati da CYP3A4, mentre l’inibizione di CYP2C19 può aumentarne i livelli e gli effetti di farmaci metabolizzati da questo isoenzima.

Effetti indesiderati comuni

Gli eventi avversi segnalati con maggiore frequenza includono cefalea, nausea, nervosismo, ansia, insonnia e secchezza delle fauci. Altre reazioni riportate sono diminuzione dell’appetito, diarrea e palpitazioni. La maggior parte degli effetti indesiderati è di grado lieve-moderato e si manifesta nelle prime settimane di trattamento, con tendenza a ridursi nel tempo in alcuni pazienti.

Reazioni avverse gravi

Nonostante la rarità, sono stati descritti casi di reazioni cutanee gravi come sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica associati al trattamento con modafinil. Segnalazioni comprendono anche disturbi psichiatrici acuti quali psicosi, ideazione suicidaria e comportamenti aggressivi in soggetti predisposti. Eventi epatici significativi e angioedema sono stati riportati in letteratura come reazioni avverse severe ma poco frequenti.

Effetti su funzione cardiaca

Nei trial clinici il modafinil ha determinato aumenti modestissimi e medi della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca rispetto al placebo. Alterazioni elettrocardiografiche rilevabili sono state riportate sporadicamente; tuttavia in gruppi selezionati con comorbilità cardiovascolari sono emerse variazioni emodinamiche clinicamente rilevanti. Le evidenze disponibili documentano variabilità individuale nella risposta cardiovascolare.

Uso in gravidanza allattamento

I dati sull’uso in gravidanza sono limitati e provengono prevalentemente da registri e segnalazioni spontanee; studi su animali hanno mostrato effetti riproduttivi a dosi elevate. Il principio attivo è stato rilevato nel latte materno umano, con valori che suggeriscono trasferimento alla lattazione. Gli studi disponibili non permettono una quantificazione precisa del rischio fetale e neonatale per esposizioni terapeutiche nell’uomo.

Effetti su guida macchine

Nei pazienti con eccessiva sonnolenza diurna il modafinil ha mostrato miglioramenti oggettivi della vigilanza e delle prestazioni psicomotorie in prove standardizzate. Tuttavia alcuni soggetti possono manifestare effetti avversi quali capogiro o alterazioni dell’attenzione che influenzano le capacità psicomotorie. La risposta individuale alle modifiche della vigilanza è variabile e dipende anche dalla patologia di base.

Monitoraggio clinico essenziale

Valutazioni cliniche periodiche della vigilanza diurna, dell’efficacia terapeutica e della tollerabilità sono documentate negli studi di follow-up. Nel corso del trattamento è appropriato annotare il profilo degli eventi avversi emergenti e valutare la necessità di rivalutare la terapia sulla base di parametri clinici oggettivi. Esami ematochimici routinari non sono richiesti in assenza di segni clinici che suggeriscano compromissione epatica o altri eventi sistemici.

Forme farmaceutiche disponibili

Provigil è commercializzato in compresse a rilascio immediato con dosaggi disponibili di 100 mg e 200 mg, nella maggior parte dei mercati. Le compresse sono rivestite, per somministrazione orale, e presentano eccipienti che possono variare a seconda del produttore. Le informazioni sul confezionamento e le condizioni di conservazione sono specificate nel foglio illustrativo autorizzato per il prodotto di riferimento.

Meccanismi di tolleranza e abuso

Il profilo farmacodinamico mostra un potenziale di abuso inferiore rispetto agli stimolanti amfetaminici, tuttavia il modafinil è soggetto a controllo regolatorio in diversi Paesi. Le proprietà dopaminergiche contribuiscono al rischio, sebbene studi di farmacologia clinica abbiano evidenziato incidenza limitata di dipendenza fisica. La tolleranza alla componente di promozione della veglia può svilupparsi in modo variabile tra i pazienti.

Sovradosaggio e trattamento

Sintomi da sovradosaggio descritti includono agitazione, tachicardia, aumenti pressori, allucinazioni e sonnolenze transitorie; casi di sindrome serotoninergica sono rari ma riportati in associazione con taluni polifarmaci. Il trattamento è di supporto: gestione sintomatica, controllo cardiovascolare e sorveglianza psichiatrica. Non è disponibile un antidoto specifico e la pratica clinica prevede l’uso di misure generali di stabilizzazione e monitoraggio emodinamico.