Metformina: Indicazioni Terapeutiche

Metformina è indicata come terapia di prima linea nel diabete mellito tipo 2 per il controllo glicemico in soggetti con insulino-resistenza. È utilizzata singolarmente o in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti orali, agonisti del GLP-1, SGLT2 inibitori o insulina quando il controllo glicemico non è adeguato con monoterapia. In ambito off-label e in letteratura è impiegata in sindrome dell’ovaio policistico per ridurre insulino-resistenza e oligomenorrea e in prevenzione della progressione da alterata tolleranza glucidica a diabete in soggetti selezionati con obesità. Studi clinici pubblicati evidenziano una riduzione significativa di emoglobina glicata (HbA1c) mediamente compresa tra 0,8% e 1,5% rispetto al basale in monoterapia.

Dosaggio Iniziale Raccomandato

Per la formulazione a rilascio immediato, il dosaggio iniziale tipico nell’adulto è 500 mg due volte al giorno o 850 mg una volta al giorno al pasto serale. Per la formulazione a rilascio prolungato (XR) si inizia generalmente con 500–1000 mg una volta al giorno con il pasto serale. Nei bambini di età ≥10 anni sono indicate dosi iniziali più basse, tipicamente 500 mg una o due volte al giorno, con titolazione fino ai dosaggi massimi pediatrici riportati in studi clinici. La dose massima usata comunemente in pratica clinica varia in funzione della formulazione: fino a 2 000 mg/die per alcune formulazioni XR e fino a 2 550 mg/die documentati per formulazioni a rilascio immediato in letteratura.

Incremento Dose Graduale

La titolazione della dose ha lo scopo di migliorare la tolleranza gastrointestinale; incrementi tipici sono di 500 mg settimanali per formulazioni immediate o 500–1000 mg ogni 1–2 settimane secondo la tolleranza. L’aumento graduale riduce l’incidenza di nausea, diarrea e dolore addominale dovuti a picchi plasmatici. Per formulazioni a rilascio prolungato la titolazione può essere più lenta e spesso prevede passaggi da 500 mg a 1 000 mg/die prima di raggiungere il dosaggio target.

Somministrazione e Alimentazione

Metformina va somministrata preferibilmente con i pasti per ridurre gli effetti gastrointestinali. La presenza di cibo riduce la biodisponibilità e rallenta il tempo di picco plasmatico (Tmax), con una diminuzione della comparsa di sintomi GI. La formulazione a rilascio prolungato è studiata per somministrazione una volta al giorno con il pasto principale, mentre le formulazioni immediate sono spesso frazionate su due-tre somministrazioni giornaliere in concomitanza ai pasti.

Controindicazioni Specifiche Note

Controindicazioni assolute documentate includono acidosi metabolica acuta, compresa la chetoacidosi diabetica, e insufficienza renale grave con eGFR inferiore a 30 mL/min/1,73 m2. Altre condizioni che figurano coerentemente nelle schede tecniche come controindicazioni sono grave insufficienza epatica e situazioni cliniche associate a ipoperfusione tissutale acuta. Le schede tecniche riportano anche controindicazioni legate a procedure o condizioni che possono compromettere l’eliminazione renale del farmaco.

Effetti Avversi Comuni

Gli effetti indesiderati maggiormente riportati riguardano l’apparato gastrointestinale: diarrea, nausea, vomito, flatulenza e senso di ripienezza. Questi eventi sono generalmente più frequenti nelle prime settimane di terapia e tendono a diminuire con la riduzione della velocità di incremento della dose. Un effetto a lungo termine osservato in alcuni pazienti è la riduzione dell’assorbimento della vitamina B12, con possibile comparsa progressiva di carenza e neuropatia sensoriale nei trattamenti prolungati.

Effetti Avversi Rari

Tra gli eventi rari segnalati figura l’acidosi lattica, un quadro acuto metabolico caratterizzato da aumentata concentrazione di lattato plasmatico e riduzione del pH ematico, documentato soprattutto in presenza di fattori predisponenti. Altri eventi rari comprendono reazioni di ipersensibilità cutanea e alterazioni transitorie della funzionalità epatica segnalate in casistiche e registri farmacovigilanza. La frequenza complessiva di questi eventi è molto bassa nella popolazione trattata senza comorbilità severe.

Interazioni Farmacologiche Cliniche

Metformina viene eliminata per secrezione tubulare renale; farmaci che competono per lo stesso meccanismo o che riducono la funzione renale possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di metformina. Sono riportati incrementi di AUC e Cmax in presenza di cimetidina e di altri inibitori della secrezione tubulare. Farmaci come trimetoprim e alcuni antivirali possono alterare la clearance. La co-somministrazione con insulina o secretagoghi può aumentare il rischio di ipoglicemia relativa rispetto a metformina in monoterapia; la letteratura descrive inoltre interazioni farmacocinetiche con antiacidi contenenti cationi che modificano l’assorbimento intestinale di alcuni prodotti contenenti metformina in formulazioni specifiche.

Monitoraggio Raccomandato Laboratorio

Prima dell’inizio della terapia è raccomandata la determinazione della funzione renale tramite eGFR e la valutazione dell’emoglobina glicata per fissare obiettivi terapeutici. Successivamente il controllo dell’eGFR va eseguito con periodicità variabile in base al valore iniziale: almeno una volta all’anno nei pazienti con funzione renale stabile e più frequentemente se l’eGFR è compreso tra 30 e 60 mL/min/1,73 m2. Il dosaggio di vitamina B12 dovrebbe essere considerato in terapie prolungate o in presenza di sintomi neurologici e/o anemia; il controllo di HbA1c è suggerito ogni 3 mesi finché non si raggiunge stabilità, poi ogni 6 mesi.

Uso In Gravidanza

Metformina attraversa la barriera placentare; studi osservazionali e trial clinici in gestazione indicano un uso diffuso in gravidanza per diabete gestazionale e in donne con PCOS, con riduzione della dose insulinica in alcuni studi e nessun aumento significativo di malformazioni congenite riconosciuto nei dati disponibili. Sono riportati effetti sulla riduzione dell’aumento ponderale materno. Il profilo rischio-beneficio in gravidanza viene valutato caso per caso, sulla base delle linee guida ostetriche e diabetologiche e della letteratura più recente.

Uso In Insufficienza Renale

La farmacocinetica dipendente dall’eliminazione renale rende necessaria l’adeguata valutazione dell’eGFR per decidere l’idoneità alla terapia. In eGFR inferiori a 45 mL/min/1,73 m2 molti documenti prevedono riduzione della dose e monitoraggio più stretto; al di sotto di 30 mL/min/1,73 m2 la maggior parte delle schede tecniche e linee guida indica controindicazione. In soggetti con eGFR borderline sono riportate strategie di riduzione della dose e aumento della frequenza di controllo della funzione renale, con attenzione particolare a farmacoterapie concomitanti che possono alterare la filtrazione o la secrezione tubulare.

Meccanismo d’Azione Principale

Metformina riduce la produzione epatica di glucosio inibendo la gluconeogenesi epatica, effetto in gran parte mediato dall’attivazione della proteina chinasi attivata da AMP (AMPK) a livello cellulare. Incrementa la sensibilità insulinica periferica favorendo l’utilizzo del glucosio da parte del muscolo scheletrico e riduce l’assorbimento enterico del glucosio. Diversamente da secretagoghi, non stimola la secrezione insulinica pancreatica in modo diretto.

Assorbimento Distribuzione Eliminazione

La biodisponibilità orale media delle formulazioni a rilascio immediato è circa 50–60% in condizioni di digiuno, con Tmax di 1–3 ore per la formulazione immediata e prolungato con le formulazioni XR. Metformina non subisce metabolismo epatico significativo ed è prevalentemente escreta immodificata nelle urine tramite secrezione tubulare attiva. L’emivita plasmatica di eliminazione per la frazione sistemica varia generalmente tra 4 e 8 ore in soggetti con funzione renale normale; i parametri farmacocinetici sono significativamente influenzati dalla funzione renale.

Forme Farmaceutiche Disponibili

Le formulazioni commerciali includono compresse a rilascio immediato da 500 mg, 850 mg e talvolta 1 000 mg, compresse a rilascio prolungato (XR/ER) in diversi dosaggi per somministrazione quotidiana e formulazioni a dose fissa in associazione con altri ipoglicemizzanti orali (ad esempio metformina + sitagliptin, metformina + empagliflozin). Sono disponibili anche formulazioni orali inibitorie della dissoluzione specifiche per pazienti con esigenze particolari di titolazione e aderenza farmacoterapica.

Conservazione e Smaltimento

Conservare a temperatura ambiente, al riparo dall’umidità e dalla luce diretta, secondo le istruzioni del produttore; non è necessaria refrigerazione. Le confezioni integrità dei blister o contenitori contribuiscono alla stabilità del principio attivo. Lo smaltimento delle confezioni inutilizzate deve seguire le normative locali per i rifiuti farmaceutici; non è classificata come sostanza controllata ai fini del trattamento dei rifiuti ospedalieri.