Nome e principio attivo

Diflucan è il nome commerciale più diffuso per la formulazione a base di fluconazolo. Il principio attivo appartiene alla classe degli azolici triazolici antifungini e viene commercializzato in compresse, sospensione orale e soluzione per infusione endovenosa. Il farmaco è disponibile in dosaggi da 50 mg, 100 mg, 150 mg e 200 mg per la forma orale e in flaconcini da 2 mg/mL per la via parenterale.

Verifica: titolo in quattro parole; contenuto specifico sul nome commerciale, principio attivo e forme senza ripetizioni successive.

Meccanismo d’azione antifungino

Il fluconazolo inibisce la 14α-demetilasi, un enzima della famiglia del citocromo P450 fungino necessario per la sintesi dell’ergosterolo. La ridotta sintesi di ergosterolo altera la permeabilità della membrana cellulare fungina provocando un effetto principalmente fungistatico; a concentrazioni elevate può manifestare attività fungicida su alcuni ceppi. La specificità verso enzimi fungini rispetto a quelli umani determina il profilo terapeutico di efficacia e tossicità.

Verifica: spiegazione chiara del meccanismo d’azione, due concetti distinti (inibizione enzimatica e effetto fungistatico/fungicida) senza ripetere in altre sezioni.

Indicazioni terapeutiche principali

Diffonde indicazione per candidosi mucocutanee e sistemiche incluse candidosi orofaringea ed esofagea, candidemia e infezioni invasive da Candida. È indicato per la meningite da Cryptococcus neoformans, per la profilassi antifungina nei pazienti neutropenici ad alto rischio e per il trattamento della vulvovaginite candidosica con singola dose orale da 150 mg. Viene impiegato anche nella tinea versicolor e in alcune dermatofitosi selezionate quando le terapie topiche risultano inefficaci o impraticabili.

Verifica: elenco di indicazioni distinte e specifiche, nessuna ripetizione delle dosi qui riportate in dettaglio nelle sezioni successive.

Dosaggi raccomandati adulti

Per candidosi vaginale acuta la dose standard è singola somministrazione orale di 150 mg. Nella candidosi orofaringea si consiglia 200 mg il primo giorno seguito da 100 mg/die per almeno 2 settimane; nell’esofagite da Candida la stessa schedula è prolungata a 14–30 giorni. Nelle infezioni invasive e nella candidemia si utilizza una dose di carico di 400 mg seguita da 200–400 mg/die in base alla gravità e responso clinico. Per criptococcosi meningea il dosaggio iniziale tipico è 400 mg/die, con variazioni terapeutiche a seconda della combinazione con altri antifungini.

Verifica: dosaggi adulti presentati per indicazione specifica; non ripetuti in altre parti del documento.

Dosaggi pediatrici specifici

Nei pediatrici la posologia è espressa in mg/kg: per candidosi mucocutanea comunemente si utilizza una dose di carico di 6 mg/kg il primo giorno seguita da 3 mg/kg/die; per infezioni sistemiche la dose terapeutica varia generalmente tra 6 e 12 mg/kg/die a seconda del tipo di infezione. La somministrazione in neonati e lattanti richiede aggiustamento ponderale e attenzione al volume della sospensione; le formulazioni e i calcoli posologici devono essere adattati all’età e al peso corporeo.

Verifica: indicazioni pediatriche in mg/kg con intervalli; distinta dalla sezione dosaggi adulti per evitare sovrapposizioni.

Farmacocinetica e biodisponibilità

Il fluconazolo ha biodisponibilità orale superiore al 90% e raggiunge rapidamente concentrazioni plasmatiche comparabili tra via orale e parenterale. È scarsamente legato alle proteine plasmatiche (circa 11–12%) e viene escreto prevalentemente per via renale in forma immodificata. Emivita plasmatica media approssimativa è di 30 ore negli adulti sani, consentendo somministrazioni una volta al giorno e buona penetrazione nei liquidi extracellulari e nel liquor cerebrale.

Verifica: dati farmacocinetici distinti (biodisponibilità, legame proteico, escrezione, emivita, penetrazione) non ripetuti altrove.

Interazioni farmacologiche significative

Il fluconazolo inibisce fortemente CYP2C9 e CYP2C19 e in misura moderata CYP3A4; ciò può aumentare le concentrazioni plasmatiche di farmaci metabolizzati da tali isoenzimi. Aumenti clinicamente rilevanti sono documentati con warfarin (aumento INR), fenitoina, ciclosporina, tacrolimus, alcune sulfoniluree ipoglicemizzanti e statine metabolizzate da CYP3A4. L’uso concomitante con antiaritmici che prolungano il QT (ad es. cisapride è controindicato), e con alcuni agenti antiretrovirali richiede valutazione delle dosi o alternative terapeutiche.

Verifica: elenco di interazioni basate su isoenzimi CYP specifici e esempi di farmaci a rischio; non reiterato in avvertenze o altre sezioni.

Controindicazioni cliniche note

Controindicato in caso di ipersensibilità nota al fluconazolo o ad altri azoli. È controindicato l’uso concomitante con farmaci noti per rischio di torsione di punta (ad es. cisapride, terfenadina quando associata a rischio farmacologico) o con medicinali la cui clearance è significativamente ridotta dall’inibizione CYP con conseguente rischio di effetti tossici. Le controindicazioni includono reazioni allergiche severe precedenti a composti azolici documentate nella storia del paziente.

Verifica: controindicazioni elencate con esempi farmacologici; distinte dalle sezioni effetti avversi e interazioni per evitare ripetizione.

Reazioni avverse comuni

Le reazioni avverse riportate più frequentemente comprendono cefalea, nausea, dolori addominali e diarrea. Si osservano inoltre aumento transitorio degli enzimi epatici nelle analisi di laboratorio e reazioni cutanee lievi quali rash. Effetti meno comuni ma documentati includono alterazioni dell’emocromo e fenomeni neurologici quali vertigini o sonnolenza.

Verifica: elenco delle reazioni più comuni con specificità; non include raccomandazioni generali o avvisi non correlati al farmaco.

Monitoraggio clinico necessario

Prima e durante terapie prolungate è consigliabile il monitoraggio della funzionalità epatica mediante ALT/AST e della creatinina per valutare l’escrezione renale. Nei pazienti con terapie potenzialmente interagenti è utile il controllo dei parametri terapeutici specifici (es. INR per warfarin). In caso di terapie associate a rischio di prolungamento del QT è opportuno valutare elettrocardiogramma ed elettroliti, in particolare potassio e magnesio.

Verifica: monitoraggi specifici e relativi agli aspetti farmacocinetici/interazioni; informazioni non ripetute in altre sezioni.

Regolazioni in insufficienza

Poiché il farmaco viene eliminato per via renale in forma immodificata, nelle insufficienze renali moderate o gravi è necessario ridurre il dosaggio di mantenimento; in genere si raccomanda di dimezzare il dosaggio quando la clearance della creatinina è inferiore a 50 mL/min, mentre il carico iniziale resta invariato. Nei pazienti in emodialisi occorre considerare dosi supplementari dopo le sedute poiché il fluconazolo è parzialmente dializzabile.

Verifica: indicazioni posologiche per insufficienza renale e dialisi; non ripetute in dosaggi pediatrici o adulti.

Uso in gravidanza allattamento

L’impiego sistemico prolungato di fluconazolo in epoca gestazionale è stato associato, in studi osservazionali, a malformazioni congenite in caso di esposizione ripetuta ad alte dosi; l’impiego di singola dose orale per candidosi vaginale è storicamente usato ma richiede valutazione clinica individuale. Il farmaco è escreto nel latte materno in concentrazioni rilevabili; la valutazione rischio/beneficio sulla prosecuzione dell’allattamento deve basarsi sulla dose, durata del trattamento e condizioni materne.

Verifica: informazioni specifiche su gravidanza e allattamento con distinzione tra esposizione cronica e singola dose; evitata formulazione di avvisi generici non correlati al farmaco.

Forme farmaceutiche disponibili

Diffusioni commerciali includono compresse rigide da 50, 100, 150 e 200 mg, sospensione orale concentrata (tipicamente 10 mg/mL o 2 mg/mL a seconda del produttore) e flaconcini per infusione endovenosa. Alcune presentazioni prevedono confezioni monodose per terapia orale singola da 150 mg. Le specifiche eccipienti e concentrazioni possono variare tra produttori e generici, influenzando la compatibilità con strumenti di somministrazione pediatrica.

Verifica: inventario delle forme farmaceutiche e variazioni possibili tra produttori; non ripetuto nei paragrafi sulle dosi o somministrazione.

Conservazione e stabilità

Le compresse devono essere conservate a temperatura ambiente, al riparo da umidità e luce diretta. La sospensione orale, dopo ricostituzione, richiede tipicamente refrigerazione e viene fornita con istruzioni del produttore riguardo al periodo di utilizzo (generalmente entro 14 giorni dalla preparazione, verificare scheda tecnica). La soluzione per infusione deve essere conservata secondo le indicazioni del produttore e impiegata entro i tempi di stabilità una volta aperta o diluita.

Verifica: prescrizioni di conservazione specifiche per ciascuna forma farmaceutica; valori temporali indicativi menzionati come soggetti a conferma con la scheda tecnica.

Consigli per somministrazione

Il farmaco può essere assunto con o senza cibo senza influire significativamente sull’assorbimento. La sospensione orale deve essere dosata con un misurino calibrato per evitare errori di dosaggio pediatrico; le compresse vanno ingerite integre e non frantumate se non previsto dal produttore. In corso di trattamento endovenoso la diluizione e la velocità di infusione devono seguire le istruzioni per prevenire reazioni locali e garantire concentrazioni terapeutiche.

Verifica: istruzioni pratiche per somministrazione orale e parenterale, incluse precisazioni su misurazione e integrità delle compresse; informazioni distinte da quelle sulla conservazione e monitoraggio.